劉芳院長：剖析CAR-T療法在急性髓系白血病中的應(yīng)用與前景

2025年8月22日至23日，由中國北京健康促進會與廣州市紅棉腫瘤和罕見病公益基金會聯(lián)合主辦、北京陸道培血液病研究院承辦的第十三屆陸道培血液病學(xué)術(shù)大會在京隆重召開。本次會議匯集全球頂尖血液學(xué)專家，聚焦造血干細胞移植、細胞治療、血液腫瘤精準診療等核心議題，為千余名參會者呈現(xiàn)了一場高規(guī)格、深層次的學(xué)術(shù)盛宴。會議期間，上海新道培血液病醫(yī)院劉芳院長分享了“CAR-T在急性髓系白血?。?/span>AML）中臨床應(yīng)用新進展”的精彩報告?！赌[瘤瞭望-血液時訊》特邀劉芳教授圍繞臨床的核心問題展開深入解讀，以期為優(yōu)化臨床管理策略提供重要的實踐指導(dǎo)與理論參考。

我們知道，急性髓性白血病（AML）仍預(yù)后不良，特別是在復(fù)發(fā)/難治性（r/r）的情況下。您能否從臨床角度談?wù)?，與急性淋巴細胞白血病相比，CAR-T治療AML目前面臨的最主要挑戰(zhàn)是什么？特別是針對中國AML患者群體的特殊性？

劉芳教授：目前，CAR-T細胞療法的研發(fā)進展迅速，其在淋巴細胞白血病和漿細胞腫瘤領(lǐng)域的應(yīng)用已較為成熟。然而，在急性髓系白血?。ˋML）中，CAR-T療法的臨床應(yīng)用仍處于探索階段。與淋巴系和漿細胞腫瘤相比，AML的治療面臨諸多現(xiàn)實挑戰(zhàn)與困難。

首要問題在于抗原選擇。理想的靶點應(yīng)具備高度均一的表達特征，且脫靶毒性較低。然而在AML中，這兩點均難以實現(xiàn)。目前可用于AML的靶點如CD33、CD123、CLL1、FLT3，以及跨系抗原CD19和CD7等，均存在高度異質(zhì)性——并非所有患者均表達上述抗原，部分患者甚至完全缺失；此外，治療過程中可能出現(xiàn)抗原漂移現(xiàn)象，進一步影響CAR-T細胞的治療效果。

其次，在療效方面，AML也存在特殊障礙。髓系腫瘤微環(huán)境中常存在多種抑制因子，可顯著抑制CAR-T細胞的體內(nèi)擴增能力，導(dǎo)致其抗腫瘤效應(yīng)弱于淋巴系腫瘤中的反應(yīng)。

第三，毒性管理亦是重要挑戰(zhàn)。CAR-T治療在AML中不可避免地會損傷正常造血細胞，引發(fā)嚴重且持久的骨髓抑制，進而使患者面臨骨髓衰竭相關(guān)感染和出血風(fēng)險。若治療期間合并嚴重感染，甚至可能危及患者生命。

綜上所述，抗原選擇的局限性、療效受限及毒性管理難題，是迄今為止AML領(lǐng)域中CAR-T療法仍未能達到如淋巴系和漿細胞腫瘤中同等成熟程度的主要原因。

能否請您重點分享一下近年來在AML領(lǐng)域CAR-T治療最具突破性或前景的進展？特別是針對新靶點或新型CAR設(shè)計的研究方向和臨床實踐方面，取得了哪些令人鼓舞的結(jié)果？目前CAR-T在AML緩解率、緩解持久性等愈潛力方面，展現(xiàn)出了怎樣的臨床表現(xiàn)？

劉芳教授：目前，CAR-T細胞療法在急性髓系白血病領(lǐng)域的臨床研究正在持續(xù)開展。早在2017年，美國希望之城團隊就曾在美國血液學(xué)會年會（ASH）上報告了針對CD123的CAR-T臨床試驗，其結(jié)果并不理想，僅少數(shù)患者達到完全緩解，且該研究因CD123靶點相關(guān)的脫靶毒性（如血管滲漏綜合征）被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）叫停。此外，針對CD33靶點的研究，包括我國解放軍總醫(yī)院韓衛(wèi)東教授團隊及蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院等單位所開展的工作，療效亦不盡如人意，緩解程度有限且持續(xù)時間較短。

近年來，國內(nèi)外多個團隊致力于探索新靶點，例如CD33與CLL-1的雙靶點CAR-T、單靶點CLL-1 CAR-T、靶向FLT3的CAR-T，以及跨系抗原如CD19和CD7等。其中，我們團隊曾參與的CD33/CLL-1雙靶點CAR-T研究顯示出較高的緩解率。此外，北京道培醫(yī)院陸佩華院長團隊于ASH年會上報告了針對CD7的跨系CAR-T治療AML的研究，緩解率可超過70%；天津市第一中心醫(yī)院趙明峰教授團隊也報告了一項大樣本的CLL-1 CAR-T研究，緩解率同樣超過70%。上述研究成為AML CAR-T治療領(lǐng)域的重要突破。

盡管如此，該類治療仍面臨重要挑戰(zhàn)：目前所用靶點（如CD7、CLL-1等）在AML患者中的表達率有限——CD7陽性患者約占20%～30%，CLL-1表達率為50%～80%，導(dǎo)致并非所有患者均符合入組條件。因此，仍需進一步開發(fā)新靶點、優(yōu)化現(xiàn)有策略并擴大臨床研究規(guī)模。例如，前述CD33/CLL-1雙靶點CAR-T研究雖暫緩?fù)七M，其初步結(jié)果顯示更廣泛的抗原覆蓋可帶來更好療效，但仍需更多病例以確證其臨床價值。

目前部分研究顯示，單用CAR-T在AML中緩解期較短，但后續(xù)橋接移植可延長患者生存。您如何看待這一策略？在您的臨床實踐中，哪些AML患者適合CAR-T聯(lián)合移植？如何把握移植時機？

劉芳教授：在急性髓系白血病中，CAR-T細胞療法與淋巴系統(tǒng)腫瘤中的臨床應(yīng)用存在顯著差異，其難以作為一種獨立的治療手段。首先，正如前述，其在緩解持續(xù)時間方面尚未建立起足夠的療效。其次，CAR-T治療會引起嚴重的骨髓抑制。由于AML相關(guān)靶點通常也在正常造血干細胞上表達，CAR-T細胞在攻擊腫瘤的同時也會不可避免地清除造血干細胞，從而導(dǎo)致持續(xù)性造血功能受損。只要CAR-T細胞在體內(nèi)持續(xù)存在，造血恢復(fù)便難以實現(xiàn)；而一旦造血功能恢復(fù)，往往意味著CAR-T細胞已耗竭，隨之而來的則可能是疾病復(fù)發(fā)。

這一治療矛盾目前主要通過在接受CAR-T治療后橋接異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）來解決。迄今為止，尚無研究證實AML患者可僅依靠CAR-T治療獲得長期穩(wěn)定的療效。因此，多數(shù)研究中心將CAR-T療法與造血干細胞移植聯(lián)合使用，甚至將其定位為預(yù)處理方案的一部分，旨在通過CAR-T實現(xiàn)腫瘤清除與造血清除，為后續(xù)移植創(chuàng)造條件。

綜上所述，對于適合移植的AML患者，應(yīng)盡可能將CAR-T治療與異基因造血干細胞移植相結(jié)合。建議在完成移植前各項準備后再啟動CAR-T治療，并在取得緩解后盡快過渡至移植階段，以縮短粒細胞缺乏和骨髓衰竭持續(xù)時間，降低相關(guān)并發(fā)癥及死亡風(fēng)險。

專家簡介

劉芳 教授

上海新道培血液病醫(yī)院

湘雅醫(yī)學(xué)院本科，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院碩士，北大醫(yī)學(xué)部博士，美國內(nèi)華達癌癥研究所博士后

上海新道培血液病醫(yī)院醫(yī)療副院長，血液一科主任

2016年在美國iCellgene 學(xué)習(xí)CAR-T細胞培養(yǎng)技術(shù)

從事造血干細胞移植近20年，作為獨立醫(yī)療組長累積完成造血干細胞移植近800例，其中大部分為單倍體相合移植，建立一體化移植管理體系，對預(yù)防復(fù)發(fā)和處理并發(fā)癥積累了豐富的經(jīng)驗。

主持多項CAR-T細胞治療臨床試驗，世界首次完成CLL1-CD33復(fù)合CAR-T治療難治復(fù)發(fā)AML，世界首次完成BCMA-CD19復(fù)合CAR-T治療自身免疫相關(guān)的疾病，成果在2018年EHA，2018ASH 、 2019年iw-CAR、2019年ASH，2020 EHA ，2022年iwAL大會發(fā)言. 被評為2018 EHA最佳摘要，2020年EHA白血病版塊best of EHA。