劉芳院長(zhǎng)：剖析CAR-T療法在急性髓系白血病中的應(yīng)用與前景

2025年8月22日至23日，由中國(guó)北京健康促進(jìn)會(huì)與廣州市紅棉腫瘤和罕見(jiàn)病公益基金會(huì)聯(lián)合主辦、北京陸道培血液病研究院承辦的第十三屆陸道培血液病學(xué)術(shù)大會(huì)在京隆重召開(kāi)。本次會(huì)議匯集全球頂尖血液學(xué)專家，聚焦造血干細(xì)胞移植、細(xì)胞治療、血液腫瘤精準(zhǔn)診療等核心議題，為千余名參會(huì)者呈現(xiàn)了一場(chǎng)高規(guī)格、深層次的學(xué)術(shù)盛宴。會(huì)議期間，上海新道培血液病醫(yī)院劉芳院長(zhǎng)分享了“CAR-T在急性髓系白血?。?/span>AML）中臨床應(yīng)用新進(jìn)展”的精彩報(bào)告?！赌[瘤瞭望-血液時(shí)訊》特邀劉芳教授圍繞臨床的核心問(wèn)題展開(kāi)深入解讀，以期為優(yōu)化臨床管理策略提供重要的實(shí)踐指導(dǎo)與理論參考。

我們知道，急性髓性白血?。ˋML）仍預(yù)后不良，特別是在復(fù)發(fā)/難治性（r/r）的情況下。您能否從臨床角度談?wù)?，與急性淋巴細(xì)胞白血病相比，CAR-T治療AML目前面臨的最主要挑戰(zhàn)是什么？特別是針對(duì)中國(guó)AML患者群體的特殊性？

劉芳教授：目前，CAR-T細(xì)胞療法的研發(fā)進(jìn)展迅速，其在淋巴細(xì)胞白血病和漿細(xì)胞腫瘤領(lǐng)域的應(yīng)用已較為成熟。然而，在急性髓系白血?。ˋML）中，CAR-T療法的臨床應(yīng)用仍處于探索階段。與淋巴系和漿細(xì)胞腫瘤相比，AML的治療面臨諸多現(xiàn)實(shí)挑戰(zhàn)與困難。

首要問(wèn)題在于抗原選擇。理想的靶點(diǎn)應(yīng)具備高度均一的表達(dá)特征，且脫靶毒性較低。然而在AML中，這兩點(diǎn)均難以實(shí)現(xiàn)。目前可用于AML的靶點(diǎn)如CD33、CD123、CLL1、FLT3，以及跨系抗原CD19和CD7等，均存在高度異質(zhì)性——并非所有患者均表達(dá)上述抗原，部分患者甚至完全缺失；此外，治療過(guò)程中可能出現(xiàn)抗原漂移現(xiàn)象，進(jìn)一步影響CAR-T細(xì)胞的治療效果。

其次，在療效方面，AML也存在特殊障礙。髓系腫瘤微環(huán)境中常存在多種抑制因子，可顯著抑制CAR-T細(xì)胞的體內(nèi)擴(kuò)增能力，導(dǎo)致其抗腫瘤效應(yīng)弱于淋巴系腫瘤中的反應(yīng)。

第三，毒性管理亦是重要挑戰(zhàn)。CAR-T治療在AML中不可避免地會(huì)損傷正常造血細(xì)胞，引發(fā)嚴(yán)重且持久的骨髓抑制，進(jìn)而使患者面臨骨髓衰竭相關(guān)感染和出血風(fēng)險(xiǎn)。若治療期間合并嚴(yán)重感染，甚至可能危及患者生命。

綜上所述，抗原選擇的局限性、療效受限及毒性管理難題，是迄今為止AML領(lǐng)域中CAR-T療法仍未能達(dá)到如淋巴系和漿細(xì)胞腫瘤中同等成熟程度的主要原因。

能否請(qǐng)您重點(diǎn)分享一下近年來(lái)在AML領(lǐng)域CAR-T治療最具突破性或前景的進(jìn)展？特別是針對(duì)新靶點(diǎn)或新型CAR設(shè)計(jì)的研究方向和臨床實(shí)踐方面，取得了哪些令人鼓舞的結(jié)果？目前CAR-T在AML緩解率、緩解持久性等愈潛力方面，展現(xiàn)出了怎樣的臨床表現(xiàn)？

劉芳教授：目前，CAR-T細(xì)胞療法在急性髓系白血病領(lǐng)域的臨床研究正在持續(xù)開(kāi)展。早在2017年，美國(guó)希望之城團(tuán)隊(duì)就曾在美國(guó)血液學(xué)會(huì)年會(huì)（ASH）上報(bào)告了針對(duì)CD123的CAR-T臨床試驗(yàn)，其結(jié)果并不理想，僅少數(shù)患者達(dá)到完全緩解，且該研究因CD123靶點(diǎn)相關(guān)的脫靶毒性（如血管滲漏綜合征）被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）叫停。此外，針對(duì)CD33靶點(diǎn)的研究，包括我國(guó)解放軍總醫(yī)院韓衛(wèi)東教授團(tuán)隊(duì)及蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院等單位所開(kāi)展的工作，療效亦不盡如人意，緩解程度有限且持續(xù)時(shí)間較短。

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外多個(gè)團(tuán)隊(duì)致力于探索新靶點(diǎn)，例如CD33與CLL-1的雙靶點(diǎn)CAR-T、單靶點(diǎn)CLL-1 CAR-T、靶向FLT3的CAR-T，以及跨系抗原如CD19和CD7等。其中，我們團(tuán)隊(duì)曾參與的CD33/CLL-1雙靶點(diǎn)CAR-T研究顯示出較高的緩解率。此外，北京道培醫(yī)院陸佩華院長(zhǎng)團(tuán)隊(duì)于ASH年會(huì)上報(bào)告了針對(duì)CD7的跨系CAR-T治療AML的研究，緩解率可超過(guò)70%；天津市第一中心醫(yī)院趙明峰教授團(tuán)隊(duì)也報(bào)告了一項(xiàng)大樣本的CLL-1 CAR-T研究，緩解率同樣超過(guò)70%。上述研究成為AML CAR-T治療領(lǐng)域的重要突破。

盡管如此，該類治療仍面臨重要挑戰(zhàn)：目前所用靶點(diǎn)（如CD7、CLL-1等）在AML患者中的表達(dá)率有限——CD7陽(yáng)性患者約占20%～30%，CLL-1表達(dá)率為50%～80%，導(dǎo)致并非所有患者均符合入組條件。因此，仍需進(jìn)一步開(kāi)發(fā)新靶點(diǎn)、優(yōu)化現(xiàn)有策略并擴(kuò)大臨床研究規(guī)模。例如，前述CD33/CLL-1雙靶點(diǎn)CAR-T研究雖暫緩?fù)七M(jìn)，其初步結(jié)果顯示更廣泛的抗原覆蓋可帶來(lái)更好療效，但仍需更多病例以確證其臨床價(jià)值。

目前部分研究顯示，單用CAR-T在AML中緩解期較短，但后續(xù)橋接移植可延長(zhǎng)患者生存。您如何看待這一策略？在您的臨床實(shí)踐中，哪些AML患者適合CAR-T聯(lián)合移植？如何把握移植時(shí)機(jī)？

劉芳教授：在急性髓系白血病中，CAR-T細(xì)胞療法與淋巴系統(tǒng)腫瘤中的臨床應(yīng)用存在顯著差異，其難以作為一種獨(dú)立的治療手段。首先，正如前述，其在緩解持續(xù)時(shí)間方面尚未建立起足夠的療效。其次，CAR-T治療會(huì)引起嚴(yán)重的骨髓抑制。由于AML相關(guān)靶點(diǎn)通常也在正常造血干細(xì)胞上表達(dá)，CAR-T細(xì)胞在攻擊腫瘤的同時(shí)也會(huì)不可避免地清除造血干細(xì)胞，從而導(dǎo)致持續(xù)性造血功能受損。只要CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)持續(xù)存在，造血恢復(fù)便難以實(shí)現(xiàn)；而一旦造血功能恢復(fù)，往往意味著CAR-T細(xì)胞已耗竭，隨之而來(lái)的則可能是疾病復(fù)發(fā)。

這一治療矛盾目前主要通過(guò)在接受CAR-T治療后橋接異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）來(lái)解決。迄今為止，尚無(wú)研究證實(shí)AML患者可僅依靠CAR-T治療獲得長(zhǎng)期穩(wěn)定的療效。因此，多數(shù)研究中心將CAR-T療法與造血干細(xì)胞移植聯(lián)合使用，甚至將其定位為預(yù)處理方案的一部分，旨在通過(guò)CAR-T實(shí)現(xiàn)腫瘤清除與造血清除，為后續(xù)移植創(chuàng)造條件。

綜上所述，對(duì)于適合移植的AML患者，應(yīng)盡可能將CAR-T治療與異基因造血干細(xì)胞移植相結(jié)合。建議在完成移植前各項(xiàng)準(zhǔn)備后再啟動(dòng)CAR-T治療，并在取得緩解后盡快過(guò)渡至移植階段，以縮短粒細(xì)胞缺乏和骨髓衰竭持續(xù)時(shí)間，降低相關(guān)并發(fā)癥及死亡風(fēng)險(xiǎn)。

專家簡(jiǎn)介

劉芳 教授

上海新道培血液病醫(yī)院

湘雅醫(yī)學(xué)院本科，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院碩士，北大醫(yī)學(xué)部博士，美國(guó)內(nèi)華達(dá)癌癥研究所博士后

上海新道培血液病醫(yī)院醫(yī)療副院長(zhǎng)，血液一科主任

2016年在美國(guó)iCellgene 學(xué)習(xí)CAR-T細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)

從事造血干細(xì)胞移植近20年，作為獨(dú)立醫(yī)療組長(zhǎng)累積完成造血干細(xì)胞移植近800例，其中大部分為單倍體相合移植，建立一體化移植管理體系，對(duì)預(yù)防復(fù)發(fā)和處理并發(fā)癥積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。

主持多項(xiàng)CAR-T細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)，世界首次完成CLL1-CD33復(fù)合CAR-T治療難治復(fù)發(fā)AML，世界首次完成BCMA-CD19復(fù)合CAR-T治療自身免疫相關(guān)的疾病，成果在2018年EHA，2018ASH 、 2019年iw-CAR、2019年ASH，2020 EHA ，2022年iwAL大會(huì)發(fā)言. 被評(píng)為2018 EHA最佳摘要，2020年EHA白血病版塊best of EHA。