對話陸道培醫(yī)學團隊，解讀研究背后的故事
近期，陸道培醫(yī)學團隊在血液學國際期刊BLOOD發(fā)表了一項題為“Nanobody-based Naturally Selected CD7-Targeted Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy for Acute Myeloid Leukemia”的研究[1]，該研究首次報道了基于納米抗體的CD7 CAR-T在急性髓系白血?。?/span>AML）患者中的安全性及初步療效，研究結果標志著AML治療領域的又一重大突破，引起學界的廣泛關注與熱烈討論。
借此機會，“醫(yī)學界”特邀陸道培醫(yī)院陸佩華院長、張弦教授和楊君芳教授做客《研究者說》直播間，一同聊聊研究相關的故事。
探索AML治療新前沿，CD7 CAR-T突破患者治療困境
“AML患者預后較差，具有高度異質性和高侵襲性，其臨床治療一直存在挑戰(zhàn)，尤其是對于復發(fā)/難治性（R/R）AML患者而言，傳統(tǒng)手段療效的局限性凸顯了臨床對創(chuàng)新治療方案的迫切需求。”陸佩華院長介紹道，“近年來，細胞免疫治療發(fā)展迅猛，自2017年首款CAR-T產品獲批以來，CAR-T細胞療法在急性淋巴細胞白血病/淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤等血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療中展現(xiàn)出顯著成效。然而，在AML治療領域，CAR-T細胞療法仍處于早期臨床試驗階段，尚未得到獲批。”
為此，陸道培醫(yī)學團隊在AML治療領域邁出了堅實的步伐，近年來開展了多項CAR-T細胞療法治療AML的相關研究，前期研究成果揭示了CD7 CAR-T可作為AML治療中的潛在突破口，持續(xù)優(yōu)化靶點選擇策略及細胞制備工藝或能為深陷治療困境的AML患者開辟新的道路。
創(chuàng)新性dVHH NS7CAR-T或可為R/R AML帶來新選擇
“傳統(tǒng)的CAR結構依賴于單鏈片段抗體（scFv）作為抗原結合域，但scFv存在一些局限性，如免疫原性較高、穩(wěn)定性較差等。近年來，納米抗體作為一種新型的抗原結合域逐漸受到關注。納米抗體是羊駝科動物體內天然存在的重鏈抗體的可變結構域，具有分子量小、穩(wěn)定性高、免疫原性低等優(yōu)點。此外，納米抗體的模塊化特性使其易于進行基因工程改造，可靈活構建包含多個納米抗體的復合結構，實現(xiàn)對腫瘤抗原的多表位、多靶點的識別和協(xié)同作用。這種在抗體篩選和組合方面的獨特優(yōu)勢，為優(yōu)化CAR-T療法的特異性和治療效果開辟了新的技術路徑，顯著提升了CAR-T細胞在復雜腫瘤微環(huán)境中的靶向性和殺傷效率。”張弦教授分享道。
基于此，陸道培醫(yī)學團隊構建了一種基于納米抗體的CD7靶向CAR-T細胞（dVHH NS7CAR-T），并進行了相關探索：
臨床前研究：高效擴增與精準殺傷
臨床前研究發(fā)現(xiàn)dVHH對CD7具有極高的特異性和親和力。dVHH NS7CAR-T細胞在體外培養(yǎng)中具有顯著的擴增優(yōu)勢，其擴增倍數(shù)約為scFv NS7CAR-T細胞的3倍（23.9倍 vs 8.1倍，P=0.024）。在細胞毒性方面，dVHH NS7CAR-T細胞與scFv NS7CAR-T細胞在不同效應細胞與靶細胞比例下對KG1a靶細胞的殺傷能力相當。在小鼠異種移植模型中，接受dVHH NS7CAR-T細胞治療的小鼠在治療后第8天即顯示出腫瘤顯著縮小，而接受磷酸鹽緩沖液或對照T細胞治療的小鼠則表現(xiàn)出快速的腫瘤生長和疾病進展。
圖2：scFv NS7CAR-Ts和dVHH NS7CAR-Ts之間的擴增、細胞存活率、CAR陽性率和CD4：CD8比值
I期臨床研究：療效與安全性雙突破
在I期臨床研究中，共納入10例CD7陽性（表達率≥50%）的R/R AML患者，患者前期治療的中位數(shù)為8，其中7例患者曾接受過異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）。入組患者接受了兩種劑量水平的dVHH NS7CAR-T細胞治療（5×105/kg和1×106/kg）。
表1：患者基線特征
研究的主要觀察指標包括完全緩解（CR）率、CR伴不完全血液學恢復（CRi）率、微小殘留病灶（MRD）陰性CR率以及緩解持續(xù)時間、安全性[包括細胞因子釋放綜合征（CRS）、免疫效應細胞相關神經毒性綜合征（ICANS）以及其他不良事件的發(fā)生率和嚴重程度]等。
療效結局
陸道培醫(yī)學團隊觀察到dVHH NS7CAR-T細胞療法治療AML展現(xiàn)出了突破性的潛力。楊君芳教授介紹道：“7例（70%）患者在治療后4周內達到了CR或CRi，其中6例患者達到了MRD陰性CR。所有未達緩解（NR）或復發(fā)的患者均出現(xiàn)了CD7表達的丟失。在7例達到CR/CRi的患者中，3例曾接受過allo-HSCT的患者在CAR-T治療后約2個月接受了第二次allo-HSCT。其中1例患者在治療后第401天仍保持無白血病狀態(tài)，另外2例患者分別在第241天和第776天因非復發(fā)相關原因死亡。未接受鞏固性allo-HSCT的4例患者中，3例患者在治療后第47天、第83天和第89天復發(fā)，且復發(fā)時均檢測到CD7表達的丟失。1例患者因肺部感染在治療后第48天死亡。”
圖3：患者緩解結局
安全性結局
安全性分析顯示，dVHH NS7CAR-T細胞治療的耐受性良好。楊君芳教授談道：“80%的患者出現(xiàn)了輕度CRS，其中7例患者為1級，1例為2級。只有2例患者出現(xiàn)3級CRS，并很快控制，但未發(fā)生神經毒性。在7例既往接受過allo-HSCT的患者中，1例在CAR-T治療后出現(xiàn)了輕度皮膚移植物抗宿主?。?/span>GVHD）。此外，2例患者在治療后出現(xiàn)肺部感染，但未出現(xiàn)病毒再激活。”
表2：患者的不良反應
CAR-T細胞的擴增和CD7表達
在治療后外周血中CAR-T細胞的擴增和細胞因子水平方面，通過流式細胞術和定量PCR檢測發(fā)現(xiàn)，CAR-T細胞在治療后第17天（11天~21天）達到峰值，中位峰值為64.68%（40.08%~92.02%）。通過定量PCR檢測，CAR-T細胞基因拷貝數(shù)在治療后第21天（14天~21天）達到峰值，中位峰值為2.72×105拷貝/μg基因組DNA（0.671×105~5.41×105拷貝/μg）。CAR-T細胞在體內的中位持續(xù)時間為39天（27天~60天）。
在CD7表達方面，6例NR或復發(fā)的患者在CAR-T治療后均出現(xiàn)了CD7表達的丟失。其中5例患者在疾病進展過程中，原始細胞擴增的同時伴隨著CD7表達的丟失。1例患者在治療前骨髓中存在兩種不同的惡性細胞克隆，一種為CD7陽性，另一種為CD7陰性。治療后，CD7陽性克隆被清除，而CD7陰性克隆則持續(xù)存在并擴增。
“研究中觀察到AML患者的CD7丟失比T細胞白血病患者更為頻繁，反映了淋系和髓系惡性腫瘤中CD7抗原表達的差異。抗原丟失已經成為當前CAR-T治療領域亟需攻克的關鍵性臨床挑戰(zhàn)，單一靶點CAR-T難以實現(xiàn)疾病的徹底根治。”針對研究中患者出現(xiàn)CD7表達的丟失，張弦教授談道，“納米抗體技術的模塊化設計為構建雙靶點或多靶點CAR-T提供了技術可行性。未來需要進一步挖掘AML特異性更強、表達更穩(wěn)定的新靶點，結合納米抗體高親和力、低免疫原性的特性開發(fā)新型CAR-T，從而降低抗原丟失的風險，進一步突破當前治療瓶頸。”
圖4：細胞擴增結局
醫(yī)患協(xié)作帶來突破，CAR-T進一步探索勢在必行
該研究證明了基于納米抗體的CD7靶向CAR-T細胞療法治療CD7陽性AML患者的安全性和有效性。dVHH NS7CAR-T細胞在體外和體內均展示出優(yōu)越的抗腫瘤活性和增殖能力，在臨床試驗中取得了70%的CR/CRi率，且該療法的安全性良好，大多數(shù)患者僅出現(xiàn)輕度CRS，且未發(fā)生神經毒性。然而，CD7表達的丟失是導致部分患者治療失敗的主要原因，提示在未來的治療中需要進一步優(yōu)化靶點選擇和治療策略。
針對該研究結果，國際細胞和基因治療專家Maksim Mamonkin教授在BLOOD發(fā)表的同期述評[2]中也提及：該研究驗證了CD7可作為AML患者亞群中可行的治療靶點，CD7 CAR-T細胞療法具有作為R/R AML患者移植橋梁的潛力，或可進一步改變AML的治療格局。
陸佩華院長進一步總結道：“盡管該研究取得了令人鼓舞的初步結果，但仍存在一些局限性。首先，樣本量較小，限制了對療效和安全性的進一步評估。其次，隨訪時間相對較短，無法全面評估長期療效和潛在的遲發(fā)性不良事件。此外，CD7表達丟失的機制尚需進一步研究，以開發(fā)出更有效的抗逃逸策略。未來的研究方向可能包括擴大樣本量以進一步驗證dVHH NS7CAR-T療法的療效和安全性，探索CD7表達丟失的機制并開發(fā)相應的應對策略，以及評估該療法與其他治療方法（如異基因造血干細胞移植）的聯(lián)合應用價值。此外，基于納米抗體的CAR-T療法在其他血液系統(tǒng)惡性腫瘤中的應用也值得進一步探索。”
“當然，這項突破性療法的成功絕非偶然——從靶點篩選、淋巴細胞采集時機的精準把控，到化療預處理強度的動態(tài)調整，乃至CAR-T細胞回輸后的并發(fā)癥管理，每個環(huán)節(jié)都凝聚著跨學科團隊的協(xié)同創(chuàng)新。”陸佩華院長強調，“此外，所有研究的進展都是基于醫(yī)患間的深度信任——正是患者及家屬在絕境中給予的托付，驅動著陸道培醫(yī)學團隊不斷突破技術邊界。相信在大家的共同努力下，CAR-T療法在R/R AML治療領域將取得更加顯著的突破與進展。”
專家簡介
陸佩華 院長
陸道培醫(yī)院醫(yī)療執(zhí)行院長，北京陸道培血液病研究院院長
畢業(yè)于北京大學醫(yī)學院，在美國內布拉斯加醫(yī)學中心完成住院醫(yī)，畢業(yè)于美國斯坦福大學血液及腫瘤?？?/span>
美國腫瘤以及血液病?？茀f(xié)會認證的血液及腫瘤專家，具有美國血液病?？漆t(yī)生，腫瘤專科醫(yī)生執(zhí)照以及中國行醫(yī)執(zhí)照
首都醫(yī)科大學腫瘤學系第四屆系務委員會委員
中國非公醫(yī)療機構協(xié)會第一屆常務理事
中國非公立醫(yī)療機構協(xié)會血液病專業(yè)委員會優(yōu)秀主任委員
中國非公立醫(yī)療機構協(xié)會生物技術與細胞應用專業(yè)委員會常務委員
中國造血干細胞捐獻者資料庫專家委員會委員
中國臨床腫瘤學會（CSCO）抗白血病聯(lián)盟專家委員會常務委員
中國抗癌協(xié)會第一屆血液病轉化醫(yī)學專業(yè)委員會常務委員
北京醫(yī)學教育協(xié)會第七屆理事會理事
醫(yī)學界價值醫(yī)療泰山獎2021年度醫(yī)療管理獎獲得者
榮獲德醫(yī)雙馨“2021人民好醫(yī)生年度人物”
張弦 教授
主任醫(yī)師，血液學博士
陸道培醫(yī)院普通血液科主任、HLA配型室主任(副院長級)
中國抗癌協(xié)會第五屆血液腫瘤專業(yè)委員會造血干細胞移植與細胞治療學組委員
中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會第五屆委員會委員
中國研究型醫(yī)院學會細胞研究與治療學專業(yè)委員會委員
中國輸血協(xié)會人類組織抗原專業(yè)會專家組委員
北京市抗癌協(xié)會血液淋巴血液腫瘤專業(yè)委員會委員
北京癌癥防治學會紅細胞疾病專業(yè)委員會委員
河北省血液學會淋巴瘤專業(yè)委員會委員
廊坊市門診特殊疾病鑒定專家
廊坊市抗癌協(xié)會藥物臨床試驗安全性評價專業(yè)委員會常務委員
擅長各種良性惡性血液病的MICM（形態(tài)、免疫分型、染色體、融合基因、基因突變）綜合診斷，并根據(jù)相應結果進行高中低危分層，給以相應個體化治療。特別是各型白血病的化療、靶向治療和免疫治療。熟悉淋巴瘤、骨髓瘤的診斷及治療。在復發(fā)/難治惡性血液病方面積累大量經驗。
國際學術交流：2018年至2020年，連續(xù)3次在美國血液學年會上做CAR-T治療相關的口頭報告
楊君芳 教授
陸道培醫(yī)院普通血液科主任
自2004年4月開始從事血液病及細胞免疫治療臨床應用及研究工作。2005年5月入職道培醫(yī)療集團至今，一直從事血液病的診治及細胞免疫治療。擅長血液系統(tǒng)良惡性疾病的診斷治療；血液系統(tǒng)惡性腫瘤的化療、靶向治療、CAR-T治療；自體骨髓移植。自2013年開始研究CAR-T細胞的相關治療；2015年6月開始在陸道培醫(yī)院將自體CD19-CAR-T廣泛應用于臨床；隨后開展CD22、CD19/22雙靶CAR-T、CD19/20雙靶CAR-T、BCMA-CAR-T、CD7-CAR-T、UCAR-T等多項臨床研究，均取得卓越的臨床療效
中國人體健康科技促進會細胞免疫治療專業(yè)委員會委員
北京癌癥防治學會淋巴瘤免疫治療專業(yè)委員會第一屆委員會常務委員
廊坊市醫(yī)學會血液學分會委員
國際交流：多次在國際會議上發(fā)表口頭報告，并在BLOOD等雜志發(fā)表了CAR-T相關的文章
參考文獻：
[1]Lu P, Zhang X, Yang J, Li J, Qiu L, Gong M, Wang H, Chen J, Liu H, Xiong M, Liu Y, Wang L. Nanobody-based naturally selected CD7-targeted CAR-T therapy for acute myeloid leukemia. Blood. 2025 Mar 6;145(10):1022-1033. doi: 10.1182/blood.2024024861.
[2]Mamonkin M. CD7 CAR-T: a bridge to transplant in AML. Blood. 2025 Mar 6;145(10):995-996. doi: 10.1182/blood.2024027442.
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